什么是制劑體外崩解與溶出模擬軟件DDDPlusTM ？
DDDPlus (Dose Disintegrationand Dissolution Plus)是由美國Simulations Plus公司開發(fā)的體外崩解與溶出模擬軟件，用于模擬API及其制劑(速釋制劑、緩釋制劑、控釋制劑以及長效注射制劑等)在體外不同溶出條件下的溶出或釋放行為，以評估不同制劑處方、溶出條件等對體外溶出行為的影響，幫助用戶篩選制劑處方、開發(fā)溶出條件、提高藥品研發(fā)效率。
DDDPlus將溶出過程中涉及的一系列因素整合到模型公式中，如考慮原輔料的組成與相互作用、API粒度分布、溶出介質表層及內部的pH、溶出方法、機器轉速等多種條件對溶出過程的影響，進而合理準確地模擬API及制劑的溶出曲線。
典型用戶
FDA、中檢院化藥所、賽諾菲、GSK、臺灣中環(huán)集團、國家納米中心、軍科院
浙江藥檢院、江蘇藥檢院、湖北藥檢院、山東藥檢院、四川藥檢院
北京藥檢所、廣東藥檢所、上海藥檢所、廈門藥檢院、內蒙古藥檢院
購買理由
可靠的產品性能：FDA, CFDA等法規(guī)部門信賴的體外溶出軟件
獨特的產品性能：內建多種劑型、溶出方法及溶出介質等
節(jié)省成本的利器：輔助處方設計、優(yōu)化、篩選
完善的售后服務：專業(yè)應用支持，定期軟件培訓，用心技術交流
DDDPlusTM 主要用途
預測制劑的溶出曲線，指導制劑處方優(yōu)化：預測處方輔料種類及用量、原輔料粒徑及粒度分布、制劑工藝、劑型等多種條件改變后API及制劑的溶出曲線，從而輔助處方設計與優(yōu)化
輔助體外溶出條件的篩選：軟件可選擇不同的溶出方法、儀器轉速、介質體積、介質類型等，以全面篩選溶出條件 參數敏感性分析：使用者可尋找影響制劑溶出的敏感參數，如溶解度、粒徑等，然后又針對性地改善制劑性質，優(yōu)化溶出行為，提高藥品質量 虛擬試驗：可模擬一系列不同的溶出試驗，考察制劑參數及溶出條件的差異性對溶出曲線的影響，指導制劑的生產，幫助科研人員建立更加合理的溶出標準
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DDDPlusTM 具體應用
虛擬試驗(Virtual Trial)
模擬一系列不同的溶出試驗，考察制劑參數及溶出條件的差異性對溶出曲線的影響，指導制劑的生產，幫助科研人員建立更加合理的溶出標準。
考察API用量及粒徑的變異對其溶出曲線的影響并給出相似性的空間范圍(f2因子判斷)
制劑溶出條件的建立
內建90多種溶出介質(包拈USP、JP標準的溶出介質以及FaSSIF，FeSSlF等)
可選擇不同種類及用量的表面活性劑、或者其它組成的緩沖鹽以構建新的溶出介質
八種溶出方法/模型(轉籃法、漿法、流通池法、微量溶出、轉盤法等)
可設置不同的釋放階段， 模擬胃腸道不同pH環(huán)境， 輔助緩控釋制劑的開發(fā)， 以及建立符合生理環(huán)境的體外溶出條件
溶出條件選擇界面：可選擇溶出介質的種類、體積、pH、密度，溶出方法及機器轉速等
參數敏感性分析 PSA（Parameter Sensitivity Analysis ）
通過PSA，可尋找影響制劑溶出的敏感參數，如溶解度、粒徑等，從而有針對性地改善制劑性質，優(yōu)化溶出曲線，提高藥品質量
通過PSA可考察各個因素對溶出度的影響，更快速地尋找敏感性參數，以指導后續(xù)試驗的進行
預測溶出曲線，優(yōu)化制劑處方
預測制劑處方(輔料類型、原輔料用量等)、API粒徑及粒度分布等多種條件改變后API及制劑的溶出曲線；
還可與參比制劑的溶出曲線進行相似性或差異性判斷(f1、f2因子)，以篩選出合適的制劑處方。
DDDPlus獨特功能
內建40多種常用輔料
淀粉、乳糖、PVP、HPMC等的數據庫，理化等性質參數一目了然，用戶可選擇不同的輔料，快速搭建出一種制劑處方。
內建90多種溶出介質
USP、JP標準的溶出介質以及模擬空腹、飽腹狀態(tài)的胃腸道生理介質，每種介質均可點開查看具體的組成；
內建的溶出介質庫
涵蓋多種制劑劑型
軟件內建了多種速釋制劑(粉末、片劑、膠囊、溶液、包衣小丸等)；緩控釋制劑(可溶脹型或不可溶脹型骨架片、雙層片、包衣小丸、腸溶包衣片等)以及長效注射制劑(注射用微球等)。
劑型的選擇界面
內建標準的USP轉籃法、漿法和流通池等溶出方法；
提供研發(fā)過程常用的微量溶出法和轉盤法；
新增人工胃與十二指腸模擬液溶出、雙相溶出及膜滲透等較新穎的溶出模型。
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【案例揭秘】 使用DDDplus軟件模擬體外溶出行為
來源：【研如玉公眾號】
摘 要 ：溶出度測試是許多劑型（包括片劑和膠囊）的性能測試。
本研究的目的是評估計算機模擬是否可以預測兩種模型藥物的體外溶出度，而這兩種不同藥物的溶出數據可以獲得。使用公布的孟魯司特鈉和格列本脲溶出數據用于模擬。評估了不同的藥典和生物溶出度檢測介質，體積和轉速。另外，使用這些緩沖液評估一個pH值變化方案。DDDPlus?3，Beta版（Simulation Plus，Inc。）用于模擬體外溶出數據。將模擬數據與體外數據進行比較。使用預測數據和觀察數據之間的回歸系數來評估模擬。孟魯司特鈉統(tǒng)計分析顯示，除一種緩沖液外，所有案例的體外釋放數據與預測數據之間存在顯著相關性。使用單一pH條件，格列本脲在實驗數據與預測數據之間存在顯著相關性。使用動態(tài)pH方案，對于一種生物溶出度介質是顯著相關性。模擬顯示體外藥物釋放都對溶解度效應敏感，這證實了它們的BCS歸屬 II類。使用DDDPlusTM的體外釋放的計算機模擬具有在藥物開發(fā)過程的早期階段估計體內溶出的潛力。這可能用于選擇最合適的溶出條件，以建立IVIVC并開發(fā)生物溶出度相關的體外性能測試，以通過設計空間捕獲質量控制過程中的關鍵產品屬性。
結 論
DDDPlus?能夠預測不同實驗條件下孟魯司特鈉和格列本脲的體外釋放類型。使用DDDPlus TM的體外釋放類型的計算機模擬具有在藥物開發(fā)過程的早期階段估計體外溶出行為的潛力。這可以用于選擇最合適的溶出條件，一方面建立IVIVC，另一方面開發(fā)生物相關的體外性能測試，捕獲質量源于設計方法中的關鍵產品屬性或適當的質量控制程序。
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【大力推薦】使用體外和計算機模擬模型進行超出FDA現行標準的崩解試驗的依據
來源：【研如玉公眾號】
摘 要
藥品性能測試是質量源于設計(QbD)方法的重要組成部分，但這個過程往往缺乏對所涉及崩解和溶解過程之間復雜相互作用的潛在機制的理解。盡管美國食品和藥品管理局（FDA）最近的一份草案指南允許使用崩解試驗替代溶出試驗，但是這一標準并未在全球范圍內被接受。本研究為使用崩解試驗替代溶出試驗作為某些速釋制劑（IR）的質量控制方法提供了科學依據。提出了一種超出FDA現行標準的機械方法。使用USP漿法在不同的轉速下對甲硝唑的速釋和緩釋制劑進行溶出試驗。通過DDSolver進行溶出曲線擬合并通過DDDPlus進行溶出曲線預測。結果表明，Fickian擴散和藥物顆粒屬性（DPP）可用于解釋IR片劑的溶出行為，并且這些制劑因素（例如圓錐形）僅在較低旋轉速度下影響溶出行為。對于緩釋片劑，DPP不重要時，溶出行為完全受處方控制。為證明當溶出度受DPP控制時，崩解是最重要的制劑屬性，在常規(guī)和崩解影響介質（DIM）中進行崩解、固有溶出度和溶出測試。片劑崩解受到DIM的影響，并且符合Korsmeyer-Peppas方程的模型，其結果顯示制劑在DIM中的溶出有所改善。DDDPlus能夠預測片劑溶解在常規(guī)介質和DIM中的固有溶出曲線。該研究表明，崩解發(fā)生在DPP依賴的溶解之前。該研究表明，在FDA標準之外，崩解也可用作快速崩解片劑的性能測試?？茖W標準和理由是溶出必須是DPP依賴性的，源于API特征和制劑因素必須可忽略不計。
結 論
在藥物開發(fā)過程中QbD方法的目標是充分描述和控制所有關鍵過程和質量屬性。如今，基于對產品和工藝性能的全面了解，統(tǒng)計方法和計算機模擬可用于實現合理的產品設計并評估可能的工藝或產品風險。
本研究顯示了DDDPlus目前在不同介質和轉速下預測API和片劑溶出行為的能力和局限性。通過DDSolver的溶出模型擬合結果能夠區(qū)分DPP和處方影響的片劑溶出行為。
該研究系統(tǒng)的研究了IR片劑的崩解和溶出行為。發(fā)現崩解和溶解可以是依次進行或同時進行的，或者依次進行或同時進行同時發(fā)生。如果首先發(fā)生崩解，則可能產生DPP主導的溶出過程，并且崩解可以用作速崩片的性能測試（超出FDA現行標準），其科學數據是，溶解與API的特性息息相關，同時依賴于DPP，溶出過程中的處方因素必須可以忽略不計。但是，如果處方顯著影響溶出行為，則應將溶出用作質量控制方法。
這種方法將使全球運營的制藥公司能夠通過崩解試驗科學地保證其產品質量規(guī)格，而不必非要去迎合可能互相矛盾的各國單獨定制的監(jiān)管指導文件。
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【案例揭秘】 使用silico模擬溶出曲線開發(fā)多沙唑嗪緩釋片
來源：【研如玉公眾號】
摘 要
對制劑人員來講，開發(fā)具有適當適當釋放特性的緩釋（ER）制劑有一定的難度。本研究的目的是通過使用計算模擬技術繪制具有統(tǒng)計學意義的釋放曲線來實驗設計多沙唑嗪緩釋片的開發(fā)。試驗制備多沙唑嗪緩釋片，釋放曲線測試條件：USP裝置2；900ml不含酶的模擬胃液為介質；37±0.5℃和75rpm測試960min。試驗結果填入模擬軟件DDDPlus以優(yōu)化校準常數。通過Design Expert軟件調節(jié)乳糖和HPMC K100M的處方比例，制備7個不同的處方，使用DDDPlus模擬釋放曲線。經過統(tǒng)計分析后，確認一個優(yōu)化的多沙唑嗪緩釋片處方，制備、檢測，并與預測的曲線進行比較。兩曲線的相關系數是0.99。使用模擬測試可以減少66.67%的分析工作時間，同時減少77.78%的儀器使用時間和介質體積。使用計算機模擬進行緩釋制劑開發(fā)的實驗設計，可以事半功倍。
結 論
使用DDDPlus和實驗設計相結合的釋放模擬可成功應用于多沙唑嗪緩釋片劑的藥物開發(fā)。并且，DDDPlus模擬可以通過減少需進行的實驗數量來幫助公司節(jié)省時間和降低實驗室成本。此外，處方設計的預測模型可用來對藥物釋放模型進行適宜的設計空間設置。
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【案例揭秘】高溶解和低溶解藥物（按BCS分類）的固有溶出模擬
來源：【研如玉公眾號】
摘 要
固有溶出測試是對藥物以特有的表面積在特定溶出介質中的溶解速率進行表征。這可用于確定藥物是高溶解度還是低溶解度。本文中，使用DDDPlus 4.0版（Simulations Plus，Inc。）進行乙胺嘧啶和甲硝唑的固有溶出實驗。乙胺嘧啶低溶解度，甲硝唑高溶解度。軟件預測的固有溶出速率（IDR）與體外實測的固有溶出速率比較。將每個藥物的物化參數(文獻值)和固有溶出速率測試的試驗條件作為軟件的輸入數據。該程序能夠預測乙胺嘧啶和甲硝唑在pH值1.0~7.2的IDR。兩種藥物的實測IDR和軟件預測的IDR顯示出高相關性（R2＞0.9424）。模擬的IDR值顯示乙胺嘧啶和甲硝唑在不同pH值介質中的溶解度，便于我們按BCS對其溶解度進行分類。使用DDDPlus進行固有溶出度模擬測試可用于獲得某一藥物的BCS溶解度分類，有助于減少實驗室實驗的數量。
討 論
使用DDDPlus進行的計算機模擬可以幫助您在藥物開發(fā)過程中獲得對API的生物性能理解。可以使用軟件模擬來預測API在生理相關pH值（pH1~7.2）的固有溶出。這可以幫助簡化和最大程度地減少實驗室實驗工作。關鍵實驗可以通過模擬識別，并通過實驗結果加以確認，以表征API重要的生物性能。
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導 讀
凡默谷技術部選取和匯總了2015-2020年制劑體外崩解與溶出模擬軟件DDDPlus發(fā)表的應用文章，并將標題翻譯成中文。
希望對您的業(yè)務或專業(yè)學習有所幫助，內容如下：
1. 采用基于生理的吸收模型，探討食物和胃液pH值變化對恩曲替尼Entrectinib藥代動力學的影響
Parrott N, Stillhart C, Lindenberg M, Wagner B, Kowalski K, Guerini E, Djebli N, Meneses-Lorente G. AAPS J (2020) 22:78. IF= 3.737
2. 使用基于生理的生物藥劑學模型（PBBM）預測速釋制劑空腹和餐后的生物等效性
Jereb R, Kristl A, Mitra A. Eur J Pharm Sci. Volume 155, 1 December 2020, 105554. IF= 3.616
3. 制劑處方開發(fā)早期的無定型固體分散劑：使用DDDPlus預測輔料對溶出曲線的影響
Njoku JO, Mukherjee D, Webster GK, L?benberg R. Dissolut Technol.MAY 2020. IF= 0.674
4. 藥物制劑早期開發(fā)的計算機預測工具：所需的數據和軟件的功能
In silico Tools at Early Stage of Pharmaceutical Development: Data Needs and Software Capabilities.
Njoku JO, Amaral Silva D, Mukherjee D, Webster GK, L?benberg R.AAPS PharmSciTech. (2019) 20: 243. IF=2.401
5. 采用生理藥代動力學PBPK模型，評估影響美托洛爾緩釋藥品生物等效性的制劑因素
Sumit Basu, Haitao Yang, Lanyan Fang, Mario Gonzalez‐Sales, Liang Zhao, Mirjam N. Trame, Lawrence Lesko, Stephan Schmid. J Clin Pharmacol. Volume59, Issue9. September 2019 Pages 1252-1263. IF=2.425
6. 評估制劑處方變異對臨床的影響：以美托洛爾緩釋制劑作為研究案例
Evaluating the Clinical Impact of Formulation Variability: A Metoprolol Extended‐Release Case Study.
Kim S, Sharma VD, Lingineni K, Farhan N, Fang L, Zhao L, Brown J, Cristofoletti R, Vozmediano V, Ait-Oudhia S, Lesko LJ, Trame MN, Schmidt S. J Clin Pharmacol. May 14, 2019. IF=2.425
7. 建立體外-體內相關的溶出和轉化建模策略-某研討會總結匯總
Heimbach T, Suarez-Sharp S, Kakhi M, Holmstock N, Olivares-Morales A, Pepin X, Sj?gren E, Tsakalozou E, Seo P, Li M, Zhang X, Lin HP, Mitra A, Morris D, Patel N, Kesisoglou F. AAPS J. Feb 11, 2019.IF=3.737
8. 用于體外-體內外推轉化IVIVE的生理藥代動力學PBPK建模：強調溶出數據的使用
Vivek M. Ghate, Pinal Chaudhari, and Shaila A. Lewis. Dissolut Technol. August 2019. IF= 0.674
9. 藥品開發(fā)中的溶出測試：研討會總結報告
Dissolution Testing in Drug Product Development: Workshop Summary Report
Andreas Abend, David Curran, Jesse Kuiper, Xujin Lu, Hanlin Li, Andre Hermans, Pramod Kotwal, Dorys A Diaz, Michael J Cohen, Limin Zhang, Erika Stippler, German Drazer, Yiqing Lin, Kimberly Raines, Lawrence Yu, Carrie A Coutant, Haiyan Grady, Johannes Kr?mer, Sarah Pope-Miksinski, Sandra Suarez-Sharp. AAPS J. 2019 Jan 28;21(2):21. IF=3.737
10. 通過計算機模擬溶出曲線，開發(fā)多沙唑嗪緩釋片
In Silico Simulation of Dissolution Profiles for Development of Extended-Release Doxazosin Tablets.
Duque MD, Issa MG, Silva DA, Barbosa EJ, L?benberg R, Ferraz HG.Dissolut Technol. NOVEMBER 2018. IF= 0.674
11. 用于評估膳食對緩釋制劑釋放的影響的生理學考慮和體外策略
Koziolek M, Kostewicz ES, Vertzoni M. AAPS PharmSciTech. Aug 28, 2018. IF=2.401
12. 采用體外方法評估空腹狀態(tài)下，藥物在小腸中的沉淀-PEARRL綜述
In vitro methods to assess drug precipitation in the fasted small intestine – a PEARRL review.
O’Dwyer PJ, Litou C, Box KJ, Dressman JB, Kostewicz ES, Kuentz M, Reppas C. J Pharm Pharmacol. 2018 Jun 28. IF=2.571
13. 溶出過程中，十二烷基硫酸鈉載藥不完全和分散顆粒劑的擴散層內的空腹狀態(tài)下的模擬腸液膠束
Kendra Galipeau, Michael Socki, Adam Socia, Paul A. Harmon.Journal of Pharmaceutical Sciences. 107 (2018) 156-169. IF=2.997
14. 針對BCS溶解度分類的高溶解度和難溶性藥物的固有溶出度模擬
Duque MD, Issa MG, Silva DA, Kakuda BAS, Rodrigues LNC, L?benberg R, Ferraz HG. Dissolution Technologies. 2017 Nov.IF=0.674
15. 使用體外和計算機模擬模型證明超出FDA標準范圍的崩解測試方法的可行性
Lukas Uebbing, Lukas Klumpp, Gregory K Webster, Raimar L?benberg. Drug Design, Development and Therapy. April 2017.IF=3.216
16. 采用DDDPlus?模擬藥物的體外溶出行為
Simulation of In Vitro Dissolution Behavior Using DDDPlus?
Almukainzi M, Okumu A, Wei H, L?benberg R. AAPS PharmSciTech.Feb, 2015. IF=2.401
17. 體外-體內相關性IVIVC：通用概念，方法，在法規(guī)監(jiān)管中的應用
In vitro–in vivo correlations: general concepts, methodologies and regulatory applications [J].
González-García I, Mangas-Sanjuán V, Merino-Sanjuán M, et al. Drug development and industrial pharmacy, 2015, 41(12): 1935-1947. IF=2.365
18. 生物相關性溶出度方法研究進展
繆慧，阮昊，陳悅，洪利婭. 《中國現代應用藥學》. 2018,35(01). 綜合影響因子：1.2
本文匯總了體外崩解與溶出模擬軟件DDDPlus的應用案例及操作視頻，如需觀看，請點擊下方鏈接查看。
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